[5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺 (1007207-67-1)

常用名

[5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺

英文名

5-(7-methylsulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine
中文别名
英文别名

cc-614;
2-Pyrimidinamine, 5-[6,7-dihydro-7-(methylsulfonyl)-2-(4-morpholinyl)-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-;
5-(7-methanesulfonyl-2-morpholin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamine;
5-[7-(Methylsulfonyl)-2-(4-morpholinyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-2-pyrimidinamine;
5-(7-(methylsulfonyl)-2-morpholino-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine;
QCR-47;
CH5132799;
CAS号

1007207-67-1

分子量

377.422
密度

1.6±0.1 g/cm3

沸点

751.1±70.0 °C at 760 mmHg
分子式

C₁₅H₁₉N₇O₃S

熔点

N/A

更新时间：1970-01-01 00:00

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[5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺百科资料

[5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺名称

中文名

[5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺
英文名

5-(7-methylsulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine
中文别名
英文别名

cc-614 |2-Pyrimidinamine, 5-[6,7-dihydro-7-(methylsulfonyl)-2-(4-morpholinyl)-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- |5-(7-methanesulfonyl-2-morpholin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamine |5-[7-(Methylsulfonyl)-2-(4-morpholinyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-2-pyrimidinamine |5-(7-(methylsulfonyl)-2-morpholino-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine |QCR-47 |CH5132799 |

[5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺生物活性

描述

CH5132799 是一种选择性的 I 类 PI3K 抑制剂。抑制 PI3Kα, IC50 为 14 nM。
相关类别

研究领域 >> 癌症
靶点

PI3Kα:14 nM (IC50)PI3Kα-H1047R:5.6 nM (IC50)PI3Kα-E545K:6.7 nM (IC50)PI3Kα-E542K:6.7 nM (IC50)PI3Kγ:36 nM (IC50)PI3Kβ:120 nM (IC50)PI3Kδ:500 nM (IC50)PI3KC2β:5.3 μM (IC50)mTOR:1.6 μM (IC50)
体外研究

CH5132799是一种选择性I类PI3K抑制剂，对具有PIK3CA突变的肿瘤具有有效的抗肿瘤活性。 CH5132799在体外激酶测定中选择性抑制I类PI3K和PI3Kα突变体。 CH5132799抑制I类PI3K，特别是PI3Kα，IC50为14 nM。针对II类PI3K（C2α和C2β），III类PI3K（Vps34）和IV类PI3K（mTOR）的IC50值比针对PI3Kα的IC50值高100倍以上。有趣的是，对于具有致癌突变E542K，E545K和H1047R的PI3Kα，与野生型（WT）PI3Kα相比，观察到略低的IC50值。在用PI3Kγ（PBD ID：3APC）分析共晶结构时，显示CH5132799与酶的ATP结合位点相互作用，表明ATP竞争性抑制模式。对于26种蛋白激酶的代表性组，没有观察到CH5132799的显着抑制活性，包括RTK，非受体酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。这些数据表明CH5132799是选择性I类PI3K抑制剂，尤其是针对PI3Kα及其突变体。 CH5132799在4种肿瘤类型中表现出优异的抗增殖活性，75％（45/60）的IC50低于1μM，IC50低于0.3μM的38％（23/60）[1]。
体内研究

携带BT-474肿瘤（n = 14）的小鼠每天口服施用50mg / kg的依维莫司，持续31天，然后随机化。随机化后，每天口服给予小鼠50mg / kg依维莫司（n = 4）和12.5mg / kg（n = 5）和25mg / kg（n = 5）CH5132799，持续7天。 C，载体，依维莫司和CH5132799处理的（25mg / kg）肿瘤在B末端给药后4小时切除，裂解，并通过Western印迹分析。在长期依维莫司治疗后，CH5132799给药导致肿瘤再生的剂量依赖性方式显着退化。在治疗结束时切除肿瘤，并通过Western印迹分析PI3K途径抑制。 CH5132799抑制PI3K途径中的各种效应物，包括Akt，FoxO1，S6K，S6和4E-BP1，而依维莫司仅抑制sTORC1的下游效应物S6K和S6的磷酸化[1]。
细胞实验

将细胞系加入含有0.076至10,000nM CH5132799的96孔板的孔中，并在37℃下孵育。孵育4天后，加入细胞计数试剂盒-8溶液，并在温育数小时后，用Microplate-Reader iMark测量450nm处的吸光度。计算抗增殖活性。计算IC50值[1]。
动物实验

小鼠[1]使用雌性BALB-nu / nu小鼠（CAnN.Cg-Foxn1 / CrlCr1j nu / nu）。将总共4×10 6至1.2×10 7个细胞悬浮于100至200μL无血清培养基中，并皮下注射到小鼠的右侧腹中。通过每周两次使用计量器测量肿瘤大小，并计算肿瘤体积（TV）。一旦肿瘤达到约200至300mm 3的体积，将动物随机分组（每组n = 4或5）并开始治疗。 CH5132799和依维莫司每天口服给药一次，曲妥珠单抗每周静脉注射一次。
参考文献

[1]. Tanaka H, et al. The selective class I PI3K inhibitor CH5132799 targets human cancers harboring oncogenic PIK3CA mutations. Clin Cancer Res, 2011, 17(10), 3272-3281. [2]. Ohwada J, et al. Discovery and biological activity of a novel class I PI3K inhibitor, CH5132799. Bioorg Med Chem Leff, 2011, 21(6), 1767-1772.