Angew：南开大学实现吡啶C3位不对称烯丙基化反应！

吡啶环广泛存在于药物、农药、配体和功能材料中，其中许多化合物具有手性结构。将手性官能团连接到吡啶环上最直接的方法是通过不对称C‒H键官能团化。目前，研究主要集中在C2位或C4位，而C3位的不对称C‒H键官能团化研究进展缓慢。尽管亲电芳香取代反应和金属催化的C‒H键活化反应可以实现C3位官能团化，但只能生成非手性或外消旋产物。

鉴于此，近日南开大学王晓晨课题组在Angew.Chem.Int.Ed.上发表题为“Enantioselective C3-Allylation of Pyridines via Tandem Borane and Palladium Catalysis”的研究成果。

概述

研究报道了一种通过串联硼和钯催化实现的手性选择性C-3位吡啶C-H烯丙基化的一锅法。该方法包括硼催化的吡啶氢化硼烷生成二氢吡啶，然后以钯为催化剂，用烯丙基酯对二氢吡啶进行手性选择性的烯丙基化，最后通过空气氧化将烯丙基化的二氢吡啶转化为产物。该方法能够以优异的区域选择性和手性选择性在C-3位引入烯丙基基团。

图文导读

Pd催化的不对称烯丙基化反应（Tsuji-Trost反应）是一类重要的有机合成方法，通过亲核试剂与原位生成的钯烯丙基络合物反应，可以高效、高选择性地构筑烯丙基取代的有机化合物（图1b），而且，Pd催化体系与Ir催化体系具有互补的位置选择性（Pd:亲核试剂进攻烯丙基络合物位阻较小的一侧vs.Ir：亲核试剂进攻烯丙基络合物位阻较大的一侧）。王晓晨课题组发现，通过硼、Pd接力催化，不但可以获得结构多样、高光学纯度的吡啶C3位烯丙基化产物，而且，三取代（R1,R2,R3H）和非对称烯丙基酯（R1R3）等高难度底物在反应中表现出较高的活性和位置选择性（图1c）。

图1：吡啶C3位不对称烯丙基化反应

该反应分三步进行：首先，在B(2,4,6-F3C6H2)3催化下，吡啶底物与频哪醇硼烷（HBpin）反应，生成二氢吡啶；随后，在手性钯催化剂作用下，二氢吡啶与原位生成的钯烯丙基络合物反应，得到烯丙基取代的二氢吡啶；最后，空气氧化得到目标产物。该反应适用于多个位置单取代和多取代吡啶以及喹啉、异喹啉、吡啶并噻吩、吡啶并呋喃等杂芳环化合物。此外，作者成功将该方法应用于修饰多种吡啶药物分子（图2）。

图2：氮杂芳环化合物的适用范围

作者随后考察了烯丙基酯类底物（图3）。3位苯基上含各种吸电子基和给电子基都可以兼容（4b‒4l）；萘、呋喃、噻吩、吡啶取代和含有共轭双键及三键的烯丙基酯类底物也适用（4m‒4r）。该反应还可以兼容1,3-双烷基、1-乙基-3-苯基、1-正丁基-3-苯基和三取代的烯丙基酯类底物（4s‒4x）。

图3：烯丙基酯的适用范围

随后，作者通过控制实验对反应机理进行了探究（图4）。使用光学纯的底物(S)-2a和(R)-2a分别与底物1a反应以及监测产物3a和原料2a随反应时间变化的产率和对映选择性，发现该反应经历动态动力学拆分过程。此外，在反应过程中监测到β‒H消除产物5的生成，研究表明，体系中会生成Pd‒H物种，Pd‒H物种可以与5发生迁移插入，重新得到钯烯丙基络合物。底物1a与(rac)-2a′（离去基团OAc在苄位）反应的实验结果表明，二氢吡啶中间体倾向于进攻烯丙基络合物位阻较小的一侧。作者还对反应中间体进行了分离和表征。

图4：反应机理研究

小结

该研究开发了一种吡啶C3位不对称烯丙基化的新方法，该方法对于吡啶底物和烯丙基试剂具有非常广谱的兼容性。该研究体现了金属有机亲电试剂与去芳构化–再芳构化策略结合的巨大潜力。