马来到匹杉琼 (144675-97-8)

匹杉群马来酸盐

Benz[g]isoquinoline-5,10-dione, 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]-, (2Z)-2-butenedioate (1_2)

Pixantrone dimaleate 是一种拓扑异构酶 II (topoisomerase II) 的抑制剂和 DNA 嵌入剂，具有抗肿瘤活性。

研究领域 >> 癌症

Topoisomerase II

Pixantrone dimaleate是一种拓扑异构酶II抑制剂。 Pixantrone在多个癌细胞系中诱导细胞死亡，而与细胞周期扰动无关，T47D，MCF-10A和OVCAR5细胞的IC50分别为37.3 nM，126 nM和136 nM。 Pixantrone在高浓度（500 nM）下诱导DNA损伤，但在浓度（100 nM）下不足以杀死PANC1细胞。 Pixantrone（25或100 nM）在PANC1细胞中诱导严重的染色体畸变和有丝分裂突变。 Pixantrone（100 nM）可能会破坏染色体分离，因为它会产生导致染色体不分离的merotelic动粒附着[1]。 Pixantrone有效抑制人白血病K562细胞，依托泊苷抗性K / VP.5细胞，MDCK和ABCB1转染的MDCK / MDR细胞的生长，IC50分别为0.10μM，0.56μM，0.058μM和4.5μM。 Pixantrone（0.01-0.2μM）通过作用于拓扑异构酶IIα导致线性DNA的浓度依赖性形成。 Pixantrone在酶促还原系统中产生半醌自由基，尽管不在细胞系统中，很可能是由于细胞摄取低[2]。 Pixantrone（0.01-10μM）显示出对大鼠97-116肽特异性T细胞增殖的有效抑制活性[4]。

Pixantrone（27 mg / kg）不会使多柔比星预处理小鼠中已存在的中度退行性心肌病恶化，每7天重复三次静脉注射一次（q7d×3）。在重复治疗周期后，Pixantrone（27 mg / kg）在小鼠中引起最小的心脏毒性。此外，在多柔比星预处理的小鼠中，Pixantrone的死亡率低于米托蒽醌[3]。 Pixantrone（16.25 mg / kg iv，q7d×3）调节淋巴结细胞（LNC）反应，并在TAChR免疫的Lewis大鼠中影响T细胞亚群。 Pixantrone还在实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG）大鼠中显示出预防和治疗作用[4]。

简言之，将接种到96孔板中的细胞用递增浓度的pixantrone或多柔比星处理72小时。此后，将MTS试剂加入细胞中并在37℃下再孵育4小时。然后通过测量490nm处的吸光度确定细胞增殖。将所有数据点标准化为未处理的细胞。所有治疗一式三份进行，至少进行3次[1]。

小鼠[3]为了评估在阿霉素预处理的小鼠中Pixantrone的潜在心脏毒性，每7天静脉内施用阿霉素7.5mg / kg，持续3周（1个周期）给一组CD1雌性。六周后，这些小鼠每7天静脉内接受0.9％盐水（载体），多柔比星7.5mg / kg，米托蒽醌27mg / kg或米托蒽醌3mg / kg，持续3周（2个周期）。在第一周期后8周处死动物，并在第16周后处死动物。此外，为了评估与阿霉素和米托蒽醌相比，Pixantrone作为单一药物的潜在心脏毒性，CD1雌性小鼠接受单一或双周期载体，阿霉素7.5mg / kg，Pixantrone 27mg / kg或米托蒽醌3mg /公斤。这些动物在第14周（第8周和第16周，所有组），第14周（仅吡喃酮治疗组）和第22周（吡喃酮和载体治疗组）后处死[3]。大鼠[4]对于Pixantrone对EAMG的疗效的研究，将TAChR免疫的大鼠随机分配到不同的治疗组：1）预防性Pixantrone组，从免疫后4天开始，用16.25mg / kg Pixantrone，通过尾静脉静脉注射，每周一次，连续三次; 2）治疗性Pixantrone组，免疫后4周开始，用16.25mg / kg Pixantrone，尾静脉静脉给药，每周一次，共3次; 3）治疗MTX组（1.2mg / kg，静脉经尾静脉，每周一次，连续三次）; 4）载体组（无菌生理盐水，静脉经尾静脉，每周一次，连续三次）。本研究中使用的Pixantrone和MTX的剂量在两种情况下均等于大鼠单次静脉注射LD10的四分之一。在TAChR免疫（预防性时间表）后第4天进行治疗分配，其与EAMG的急性期一致，或者在4周后发生的临床体征（治疗方案）开始时进行。在通过二氧化碳获得的深度麻醉后处死动物;腹腔注射水合氯醛的低级麻醉用于TAChR免疫和药物治疗[4]。

[1]. Beeharry N, et al. Pixantrone induces cell death through mitotic perturbations and subsequent aberrant cell divisions. Cancer Biol Ther. 2015;16(9):1397-406. [2]. Hasinoff BB, et al. Mechanisms of Action and Reduced Cardiotoxicity of Pixantrone; a Topoisomerase II Targeting Agent with Cellular Selectivity for the Topoisomerase IIα Isoform. J Pharmacol Exp Ther. 2016 Feb;356(2):397-409. [3]. Cavalletti E, et al. Pixantrone (BBR 2778) has reduced cardiotoxic potential in mice pretreated with doxorubicin: comparative studies against doxorubicin and mitoxantrone. Invest New Drugs. 2007 Jun;25(3):187-95. [4]. Ubiali F, et al. Pixantrone (BBR2778) reduces the severity of experimental autoimmune myasthenia gravis in Lewis rats. J Immunol. 2008 Feb 15;180(4):2696-703.

650ºC at 760mmHg

C₂₅H₂₇N₅O₁₀

557.51

346.9ºC

197.73000

1.85660

8.89E-17mmHg at 25°C