AZD-9291 甲磺酸盐 (1421373-66-1)

常用名

AZD-9291 甲磺酸盐

英文名

AZD-9291 Mesylate
中文别名

甲磺酸迈瑞替尼;
迈瑞替尼甲磺酸盐;
米里替布甲磺酸盐;
AZD9291(甲磺酸盐);
甲磺酸盐AZD9291;
甲磺酸奥希替尼;
英文别名

2-Propenamide, N-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]-, methanesulfonate (1:1);
AZD-9291 (Mesylate);
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide methanesulfonate;
Tagrisso;
Osimertinib mesylate;
UNII-RDL94R2A16;
N-(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)acrylamide methanesulfonate (1:1);
N-[2-[[2-(Dimethylamino)ethyl]methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]-2-propenamide methanesulfonate;
AZD9291;
Osimertinib;
CAS号

1421373-66-1

分子量

595.713
密度

N/A

沸点

N/A
分子式

C₂₉H₃₇N₇O₅S

熔点

N/A

更新时间：1970-01-01 00:00

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AZD-9291 甲磺酸盐百科资料

AZD-9291 甲磺酸盐名称

中文名

AZD-9291 甲磺酸盐
英文名

AZD-9291 Mesylate
中文别名

甲磺酸迈瑞替尼 |迈瑞替尼甲磺酸盐 |米里替布甲磺酸盐 |AZD9291(甲磺酸盐) |甲磺酸盐AZD9291 |甲磺酸奥希替尼 |
英文别名

2-Propenamide, N-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]-, methanesulfonate (1:1) |AZD-9291 (Mesylate) |N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide methanesulfonate |Tagrisso |Osimertinib mesylate |UNII-RDL94R2A16 |N-(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)acrylamide methanesulfonate (1:1) |N-[2-[[2-(Dimethylamino)ethyl]methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]-2-propenamide methanesulfonate |AZD9291 |Osimertinib |

AZD-9291 甲磺酸盐生物活性

描述

Osimertinib mesylate (AZD-9291 mesylate) 是不可逆的突变体选择性 EGFR 抑制剂；对EGFRL858R 和EGFRL858R/T790M 的 IC50 值分别为12 和 1 nM。
相关类别

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> EGFR 信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> EGFR 研究领域 >> 癌症
靶点

EGFRL858R/T790M:1 nM (IC50)EGFRL858R:12 nM (IC50)
体外研究

Osimertinib（AZD-9291）显示与早期酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）抑制EGFR细胞中EGFR磷酸化相似的效力，所述EGFR细胞含有致敏EGFR突变体，包括PC-9（ex19del），H3255（L858R）和H1650（ex19del），平均IC50 Osimertinib的值范围为13至54 nM。 Osimertinib（AZD-9291）也有效抑制T790M突变细胞系（H1975（L858R / T790M），PC-9VanR（ex19del / T790M）中EGFR的磷酸化，平均IC50效力小于15 nM [1]。
体内研究

用Osimertinib（AZD-9291）（5mg / kg /天）治疗荷瘤小鼠一至两周。在治疗后数天内，5只C / L858R小鼠中的5只在Osimertinib治疗后通过磁共振成像MRI显示肿瘤体积减少近80％，而用载体治疗的5只小鼠中有5只显示肿瘤生长[1]。 Osimertinib（AZD-9291）显示相对于先前描述的化合物改善的大鼠PK，降低的hERG亲和力和改善的IGF1R边缘，因此选择该化合物用于进一步研究。与先前描述的先导化合物相比，Osimertinib（AZD-9291）还提供了更广泛的化学和分布多样性。在三种功效模型中给予奥西替尼（AZD-9291）后，在相对低的剂量（10mg / kg每天）下观察到相当的功效。当Osimertinib（AZD-9291）以每天5mg / kg的剂量给药时，也观察到优异的功效[2]。
细胞实验

将PC-9细胞接种到RPMI生长培养基中的T75烧瓶（5×105细胞/瓶）中，并在37℃，5％CO 2下孵育。第二天，用补充有等于PC-9细胞中预定的EC50浓度的EGFR抑制剂浓度的培养基替换培养基。每2-3天进行培养基更换，并且在胰蛋白酶消化细胞之前使抗性克隆生长至80％汇合，并在含有两倍浓度EGFR抑制剂的培养基中以原始接种密度重新接种。继续剂量递增，直至达到1.5μM吉非替尼，1.5μMAfatinib，1.5μMWZ4002或160nM Osimertinib（AZD-9291）的最终浓度[1]。
动物实验

小鼠[1]使用EGFRL858R和EGFRL858R + T790M小鼠（雄性和雌性）。将Osimertinib（AZD-9291）悬浮于1％聚山梨醇酯80中，并通过口服管饲法每天一次以7.5mg / kg和5mg / kg的剂量给药。每周在范德比尔特大学影像科学研究所对小鼠进行成像。对于免疫印迹分析，如在解剖和快速冷冻肺之前所述，用药物处理小鼠8小时。在裂解前将肺在液氮中粉碎。大鼠[2]给予雄性RccHan：WIST大鼠（10周龄）单次口服剂量的Osimertinib（200mg / kg）。使用Accuchek Active仪表测量血糖水平。使用商业大鼠ELISA试剂盒测定血清胰岛素浓度。
参考文献

[1]. Cross DA, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014 Sep;4(9):1046-61. [2]. Finlay MR, et al. Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistancemutations that spares the wild type form of the receptor. J Med Chem. 2014 Oct 23;57(20):8249-67. [3]. Yasumuro O, et al. Changes in gefitinib, erlotinib, and osimertinib pharmacokinetics under various gastric pH levels following oral administration of omeprazole and vonoprazan in rats. Xenobiotica. 2017 Nov 17:1-7. [4]. Yoshimi Ohashi, et al. Targeting the Golgi apparatus to overcome acquired resistance of non-small cell lung cancer cells to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Oncotarget. 2017 Dec 6;9(2):1641-1655.

AZD-9291 甲磺酸盐物理化学性质

分子式

C₂₉H₃₇N₇O₅S
分子量

595.713
精确质量

595.257690
PSA

153.79000
LogP

5.81710

AZD-9291 甲磺酸盐合成路线

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