达卡他韦 (1009119-64-5)

常用名

达卡他韦

英文名

daclatasvir
中文别名

N,N'-[[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]双氨基甲酸C,C'-二甲酯;
达拉他韦;
英文别名

Daclatasvir;
Methyl [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-2-pyrrolidinyl]-1H-imidazol-4-yl}-4-biphenylyl)-1H-imidazol-2-yl]-1-pyrrolidinyl}-3-methyl-1-oxo-2-butanyl]carbamate;
UNII-LI2427F9CI;
Carbamic acid, N,N'-[[1,1'-biphenyl]-4,4'-diylbis[1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-2,1-pyrrolidinediyl[(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediyl]]]bis-, C,C'-dimethyl ester;
EBP 883;
BMS-790052;
N,N'-[[1,1'-Biphenyl]-4,4'-diylbis[1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-2,1-pyrrolidinediyl[(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediyl]]]biscarbamic acid C,C'-dimethyl ester;
Carbamic acid, N,N'-[[1,1'-biphenyl]-4,4'-diylbis[1H-imidazole-5,2-diyl(2S)-2,1-pyrrolidinediyl[(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediyl]]]bis-, dimethyl ester;
dimethyl (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(biphenyl-4,4'-diyl)bis(1H-imidazole-4,2-diyl))bis(pyrrolidine-2,1-diyl))bis(3-methyl-1-oxobutane-2,1-diyl)dicarbamate;
BMS790052;
CAS号

1009119-64-5

分子量

738.875
密度

1.3±0.1 g/cm3

沸点

1071.2±65.0 °C at 760 mmHg
分子式

C₄₀H₅₀N₈O₆

熔点

N/A

更新时间：1970-01-01 00:00

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达卡他韦百科资料

达卡他韦名称

中文名

达卡他韦
英文名

daclatasvir
中文别名

N,N'-[[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]双氨基甲酸C,C'-二甲酯 |达拉他韦 |
英文别名

Daclatasvir |Methyl [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-2-pyrrolidinyl]-1H-imidazol-4-yl}-4-biphenylyl)-1H-imidazol-2-yl]-1-pyrrolidinyl}-3-methyl-1-oxo-2-butanyl]carbamate |UNII-LI2427F9CI |Carbamic acid, N,N'-[[1,1'-biphenyl]-4,4'-diylbis[1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-2,1-pyrrolidinediyl[(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediyl]]]bis-, C,C'-dimethyl ester |EBP 883 |BMS-790052 |N,N'-[[1,1'-Biphenyl]-4,4'-diylbis[1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-2,1-pyrrolidinediyl[(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediyl]]]biscarbamic acid C,C'-dimethyl ester |Carbamic acid, N,N'-[[1,1'-biphenyl]-4,4'-diylbis[1H-imidazole-5,2-diyl(2S)-2,1-pyrrolidinediyl[(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediyl]]]bis-, dimethyl ester |dimethyl (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(biphenyl-4,4'-diyl)bis(1H-imidazole-4,2-diyl))bis(pyrrolidine-2,1-diyl))bis(3-methyl-1-oxobutane-2,1-diyl)dicarbamate |BMS790052 |

达卡他韦生物活性

描述

Daclatasvir 是一种有效的 HCV NS5A 抑制剂，作用于基因型 1a 和 1b 复制子，平均 EC50 为 50 和 9 pM。
相关类别

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HCV蛋白酶信号通路 >> 抗感染 >> HCV 研究领域 >> 感染
靶点

EC50: 9±4 pM (HCV replicon genotype 1b, in Con1 cells), 50 ± 13 pM (HCV replicon genotype 1a, in H77 cells)[1]
体外研究

Daclatasvir（BMS-790052）是HCV NS5A蛋白的小分子抑制剂，其对细胞培养物中表达广泛HCV基因型和JFH-1基因型2a感染性病毒的复制子表现出皮摩尔半最大有效浓度（EC50）。 Daclatasvir是JFH-1基因型2a感染性病毒的有效抑制剂，其在细胞培养物中复制（EC50 = 28pM），该测定被认为是更具生物学相关性的体外细胞培养系统。此外，Daclatasvir在Huh-7，HeLa和HEK293T细胞中显示出相似的效力，证明Daclatasvir抑制的NS5A的功能在不同的细胞环境中是高度保守的[1]。
体内研究

在随机，双盲，安慰剂对照，单次递增剂量研究中，Daclatasvir（BMS-790052）以6个剂量水平给予健康的非HCV感染受试者，口服范围为1至200mg，口服解。达卡他韦是安全的，耐受性高达200毫克，没有临床相关的不良反应。口服给药后，Daclatasvir很容易被吸收，剂量比例暴露超过研究的剂量范围，并且所有受试者的药物浓度都高于基因型1a和1b的蛋白结合调整的EC90，如在复制子测定中所测量的，和超过24小时后。（蛋白质结合调整的EC90数据来源于人类血清添加对复制子中抗病毒活性的影响分析。在40％人血清存在下，达卡他韦的EC90为383 pM（0.28 ng / mL）对于基因型1a复制子和49 pM（0.04 ng / mL）的基因型1b复制子）[1]。每组中发生持续性HCV感染的小鼠分为两个治疗组。一组接受4周的Asunaprevir / Daclatasvir治疗，另一组接受4周的Ledipasvir / GS-558093治疗。 Asunaprevir / Daclatasvir治疗和Ledipasvir / GS-558093治疗迅速将血清HCV RNA水平降至灵敏度以下，除了Ledipasvir / GS-558093组中的两只小鼠外，在治疗结束后未检测到它们[2]。
细胞实验

将HCV基因型1a和1b复制子细胞维持在含有Daclatasvir的培养基中，其浓度比EC50和0.5mg / mL G418高5至20倍。用DMSO类似处理的复制子细胞作为对照。在大约4-5周后，当细胞生长与DMSO处理的对照细胞相似时，扩展选择的细胞用于抗性测试并通过PCR用逆转录分析[1]。
动物实验

小鼠[2]人源化肝脏嵌合小鼠，其肝脏嵌合率估计超过40％，静脉内注射100μLHCV阳性人血清样品。接种后，每1-4周从颈外静脉采集血液。通过COBAS TaqMan HCV测试在100倍稀释的血清中测量HCV RNA水平，测量范围较低，为3.2log IU / mL血清。在血清HCV RNA水平达到平台水平后，小鼠每天口服一次，持续4周，其中一种：40mg / kg的Asunaprevir加30mg / kg达卡他韦，15mg / kg的Ledipasvir加50mg / kg GS-558093和50mg / kg GS-558093加400mg / kg Telaprevir。
参考文献

[1]. Gao M, et al. Chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect. Nature. 2010 May 6;465(7294):96-100. [2]. Kai Y, et al. Emergence of hepatitis C virus NS5A L31V plus Y93H variant upon treatment failure of daclatasvir and asunaprevir is relatively resistant to ledipasvir and NS5B polymerase nucleotide inhibitor GS-558093 in human hepatocyte chimeric mice. J Ga [3]. Zhang X, et al. Discovery and evolution of aloperine derivatives as a new family of HCV inhibitors with novel mechanism. Eur J Med Chem. 2018 Jan 1;143:1053-1065.

达卡他韦物理化学性质

密度

1.3±0.1 g/cm3
沸点

1071.2±65.0 °C at 760 mmHg
分子式

C₄₀H₅₀N₈O₆
分子量

738.875
闪点

601.7±34.3 °C
精确质量

738.385315
PSA

174.64000
LogP

5.44
蒸汽压

0.0±0.3 mmHg at 25°C
折射率

1.595

达卡他韦安全

安全声明 (欧洲)

24/25

达卡他韦合成路线

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